Prävention in der Gynäkologie: Risiken differenziert sehen Bericht für Berufsverband der Endokrinologen vom Jahreskongress der Deutschen Menopause Gesellschaft am 17. und 18. Juni 2005 in Münster „Eine Intervention zum falschen Zeitpunkt ist risikoreicher als gar keine Intervention.“ Das ist für Professor Hermann P.G. Schneider aus Münster die wichtigste „Lektion“ aus den großen Studien zur Hormontherapie. Zu spät eingesetzt, können Hormone mehr schaden als nutzen, so der Präsident der Internationalen Menopause-Gesellschaft. Negative Auswirkungen sind insbesondere bei klinisch relevanten Gefäßschäden zu erwarten, so der Konsens beim diesjährigen Kongress der Deutschen Menopause Gesellschaft in Münster. Risiken durch die Hormongabe sind durchaus vorhanden, werden nach Auffassung der Experten jedoch nicht genügend differenziert. Und sie werden überbewertet im Vergleich zu den klassischen Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Myokardinfarkt und Diabetes – aber auch im Zusammenhang mit Brustkrebs. Durch die Resultate der großen Studien hat sich in der Indikation für die Hormontherapie ein klarer Wandel vollzogen – von der Prävention zur Akuttherapie. „Notwendig ist eine klare Indikation und die Abwägung von Vor- und Nachteilen für die individuelle Patientin“, stellt Professor Ludwig Kiesel, Münster, als Präsident der Gesellschaft klar. (Absolute Kontraindikationen stellen maligne estrogenabhängige Karzinome, Thromboembolien in der Anamnese, schwere Lebererkrankungen sowie Zustand nach Myokardinfarkt oder Apoplex dar; zu den relativen zählen Endometriose und Uterus myomatosus, manifester Diabetes, Hypertonus und Migräne.) Bei gesunden Frauen spielt es keine Rolle, ob die Hormone oral oder transdermal zugeführt werden. Bei Risiko-Patientinnen scheint die transdermale Applikation vorteilhafter zu sein, da Hinweise auf ein vermindertes Thromboserisiko vorliegen (1). Ob natürliches Progesteron in dieser Kombination hinsichtlich des Brustkrebsrisikos tatsächlich günstiger abschneidet – das legten zwei französische Studien nahe (2,3) - als das in der WHI-Studie geprüfte Gestagen MPA, muss über einen längeren Zeitraum bestätigt werden. Wenn Prävention, dann umfassend und frühzeitig Mit Blick auf die Prävention späterer Erkrankungen ist Kiesel überzeugt, dass eine Intervention sehr viel früher ansetzten muss als erst in der menopausalen Situtation: Die maximale Knochenmasse ist bei einem Alter von 30 Jahren erreicht, die Fertilität sinkt spätestens ab dem 35. Lebensjahr. Auch die Grundlage für einen späteren Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird mit der Adipositas bereits in dieser Phase geschaffen, wie Professor Eberhard Windler als Internist betont. Seine Hamburger Arbeitsgruppe hat mit der CORA-Studie (Coronary Riskfactors for Atherosklerosis in Women) die Arbeitshypothese untermauert, wonach eine Adipositas nicht erst postmenopausal „aufflammt“, sondern diese Frauen bereits in ihren 30ern dicker sind und kontinuierlich „zulegen“ und dabei ein metabolisches Syndrom entwickeln (4). Mit der Menopause und dem Estrogenmangel wird die Situation verschlimmert, der Prädiabetes wird zum manifesten Typ-2-Diabetes – eine Entwicklung, die durch Kalorienrestriktion, körperliche Aktivität, aber offensichtlich auch mit einer Hormontherapie zu verzögern ist. Estrogenmangel und metabolisches Syndrom: Koinzidenz oder Kausalität? Diese positive Auswirkung einer Hormontherapie bei prädiabetischer Stoffwechsellage wird gestützt durch prospektiv randomisiert erhobene Daten aus der HERS-Studie (5) , in der die Wirkung von Hormonen zur Sekundärprävention bei Hochrisiko-Patientinnen geprüft wurde. Das Risiko von Herzinfarkten ging zwar nicht zurück, aber die Inzidenz eines Diabetes Typ 2 (DMT2) lag in der Hormongruppe um 35% niedriger. (Die ITT-Analyse weist aus, dass bei der Behandlung von 30 Frauen ein Fall von DMT2 vermieden wird.) Auch in der WHI-Studie wurde in der jüngeren Altersgruppe unter Hormontherapie ein signifikant vermindertes Risiko für die Entwicklung eines DMT2 dokumentiert (6), was vermutlich über eine verminderte Insulinresistenz zustande kommt. In diese Richtung weisen auch Beobachtungsstudien einer großen amerikanischen Versicherungsgesellschaft, die zwar nicht dem höchsten Level der evidenzbasierten Medizin genügen, aber prospektiv angelegt sind und mit hohen Fallzahlen aufwarten (Kaisers Permanente), wie Professor Joseph Neulen aus Aachen bemerkte. Bei über 15.000 Frauen mit DMT2 lag in der Gruppe der Hormon-Anwenderinnen der HbA1c deutlich niedriger als bei Frauen ohne Hormoneinnahme – was klar für eine bessere langfristige Stoffwechselsituation spricht (7). In der Gruppe der Diabetikerinnen scheint eine Hormontherapie auch das Risiko für einen Herzinfarkt zu vermindern, wie die Beobachtung von über 22.000 Frauen nahe legt: Während sich kein Unterschied zeigte, wenn die Hormongabe erst einsetzte, als die Frauen bereits einen Herzinfarkt erlitten hatten, lag die Inzidenz für einen späteren Herzinfarkt bei denjenigen Diabetikerinnen deutlich niedriger, die vor diesem Ereignis mit der Einnahme von Hormonen begonnen hatten (8). Anders ausgedrückt heißt dies: ein rechtzeitiger Beginn kann wahrscheinlich Gefäßschäden vermeiden – sind sie bereits eingetreten, schaden Hormone. Ab 80 cm Bauchumfang metabolisches Syndrom abklären Um die Situation gar nicht erst so weit eskalieren zu lassen, dass aus dem präklinischen Diabetes die manifeste Erkrankung wird, wollen die Gynäkologen sehr viel früher eingreifen – denn um das Risiko bei metabolisch geprägten Frauen zu reduzieren, muss schlicht das Körpergewicht gesenkt werden. Ein Bauchumfang von 80 Zentimetern ist für Windler ein deutliches Indiz für eine Insulinresistenz. Etwa ein Drittel der Frauen mit auch nur leichter zentraler Adipositas weisen erhöhte Blutzuckerwerte auf, die meisten haben zusätzlich noch Fettstoffwechselstörungen oder eine Hypertonie – und damit ein erhöhtes Risiko für Diabetes, Herzinfarkt oder Apoplex. Übergewicht ist aber nicht nur in dieser Hinsicht ungünstig – eine erhebliche Gewichtszunahme nach der Menopause lässt auch das Brustkrebsrisiko dramatisch ansteigen (siehe Grafik): Frauen mit Adipositas haben im Vergleich mit normalgewichtigen ein um 150% höheres Risiko; beträgt die postmenopausale Gewichtszunahme über 20 Kilogramm, sind 45 zusätzliche Fälle pro 1.000 Frauen (45.-70. Lebensjahr) zu erwarten. Zum Vergleich eine fünfjährige Hormontherapie – hier resultieren nur zwei zusätzliche Fälle. Diese Relationen sind den Frauen nicht klar, denn in den Medien werden generell die Risiken einer Hormontherapie hinsichtlich des Brustkrebsrisikos überbewertet, darin waren sich Kiesel und sein Frankfurter Kollege Professor Herbert Kuhl einig. Dabei steigert die chronische Hyperinsulinämie das Risiko sogar noch stärker als eine Adipositas, die Zunahme beträgt hier 190% - es liegt damit sechsmal höher als das einer Hormontherapie (siehe Grafik). Dass sich Rauchen, körperliche Inaktivität und Alkohol ebenfalls sehr viel stärker als eine Hormongabe auswirken, ist in Laienkreisen weithin unbekannt – zumindest im Zusammenhang mit Brustkrebs. Als gesundheitliche Risiken dagegen sind sie durchaus bekannt – und werden bewusst in Kauf genommen. Pflanzliche Alternativen : Isoflavone nicht überdosieren Bei Patientinnen nach Brustkrebs wiederum ist die Therapie der iatrogenen klimakterischen Beschwerden mit pflanzlichen Alternativen weitverbreitet. Zumindest für ein Präparat ist inzwischen gesichert, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf das Brustgewebe hat: Der isopropanoloische Cimicifuga-Extrakt erhöht nicht die mammographische Dichte und fördert auch nicht die Proliferation des Brustgewebes, wie Professor Bo von Schoultz anhand von Feinnadelbiopsien am Karolinska-Institut in Stockholm nachgewiesen hat. Für die gesunde Patientin mit klimakterischen Beschwerden stellen pflanzliche Alternativen eine Option bei leichten Beschwerden dar, wie Dr. Petra Stute aus Münster erklärte. Die wissenschaftliche Datenlage ist weitaus schwächer als für die klassische Hormontherapie. Cimicifuga ist am besten untersucht und in einer Tagesdosis von 40-140 mg schwächer wirksam als Hormone; bei Isoflavonen sollte aufgrund der Brustsicherheit eine Tagesdosis von maximal 100 mg nicht überschritten werden. Neuigkeiten auch zur Therapie von Sexualstörungen, über die bis zu 40% der Frauen in der Perimenopause klagen: Ein Testosteronpflaster für ovarektomierte Patientinnen durchläuft derzeit das Zulassungsverfahren. Bei kurzfristiger Gabe sind die Ergebnisse positiv – langfristige Untersuchungen zur Sicherheit hinsichtlich des Herz-Kreislauf-Systems und des Fettstoffwechsels fehlen allerdings noch, erklärte Stute. Die Substitution von DHEA ist ihrer Auffassung nach nur sinnvoll bei organbedingter Insuffizienz der Nebennierenrinde. Le 1 Scarabin et al: Lancet 2003; 362: 428-32. 2 Fournier et al: Int J Cancer 2005; 114(3): 448-454 3 De Lignières et al: Climacteric 2002; 5: 332-340 4 Windler et al: J. Menopause 2004; 11(3):10-13 5 Kanaya et al: Annals of Internal Medicine 2003; 138(1) :1-9 6 Margolis et al : Diabetologia 2004; 47:1175-1187 7 Ferrara et al : Diabetes Care 2001; 24(7): 1144-1150 8 Ferrara et al : Circulation 2003; 107:43- Kasten 1 Osteoporose-Prävention quo vadis ? Hormone sind zur primären, sekundären und tertiären Prävention einer Osteoporose geeignet – werden aber sowohl in den Leitlinien des Dachverbandes Osteologie (DVO) als auch vom Bundesinstitut für Arzneimittel als zweite Wahl klassifiziert. Die Effizienz der vom DVO zur Prävention empfohlenen Gabe von Kalzium und Vitamin D ist nach den jüngsten Publikationen (1,2) zumindest fraglich, wie Dr. Petra Stute aus Münster darlegte. Gleichzeitig liegen jedoch für die Bisphosphonate, die ebenso wie Raloxifen als Mittel der ersten Wahl in der Sekundär-Prävention empfohlen werden, ebenso wenig wie für den SERM gesicherte Daten zur Primärprävention vor. Die Wirksamkeit für diese Indikation ist einzig für die Hormontherapie seit der Women´s Health Initiative gesichert. Da der Nutzen der Hormone allerdings erst bei einer Langzeittherapie zum Tragen kommt, ist eine Aufklärung der Patientin über die Risiken unerlässlich. 1 Grant et al: Lancet 2005; 365:1621-1628 2 Torgerson et al: BMJ 2005; 330:1003