Bericht vom Kongress für Nephrologie 2006

KONGRESSBERICHT

Behandlung des sHPT unmittelbar bei Bedarf und so früh wie möglich
Paricalcitol in den K/DOQI Leitlinien zur differentiellen Therapie ausdrücklich empfohlen

Viel früher im Verlauf des chronischen Nierenversagens als lange Zeit angenommen steigt das kardiovaskuläre Risiko der Betroffenen bereits rasch zunehmend an. Der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT) spielt dabei schon lange vor Beginn der Dialyse eine zentrale Rolle. Da er sich unter dem Mangel an 1,25-Dihydroxyvitamin-D3 (1,25-D) manifestiert, bietet die frühe Therapie mit einem aktiven Vitamin-D-Analogon zur Senkung des Parathormons (PTH) und zum Ausgleich des 1,25-D-Mangels einen nachweislich wirksamen Ansatz zur Risikoreduktion. Die Rationale dazu wurde anlässlich des Kongresses für Nephrologie 2006 von Experten erläutert.

Schon im Übergang vom Stadium 2 zum Stadium 3 des chronischen Nierenversagens bei nur leicht reduzierter glomerulärer Filtrationsrate (GFR) von etwa 60/ml/min/1,73m2 nimmt die Zahl der Patienten mit erhöhtem PTH deutlich zu. Etwa zur gleichen Zeit sinkt der 1,25-D Serumspiegel bereits auf kritische Werte ab, die einen 1,25-D-Mangel signalisieren, erklärte Dr. Markus Ketteler, Aachen.

Mangel an 1,25-D als Trigger des sHPT
Der Mangel an 1,25-D wird dabei als initialer Trigger für den PTH-Anstieg und die sHPT-Manifestation angesehen. Als Schwellenwert nannte Ketteler einen 1,25-D-Serumspiegel von 35 pg/ml bis 40 pg/ml, der erforderlich erscheint, um normale PTH-Serumspiegel aufrecht zu erhalten – das wurde in der SEEK Studie (Bakris G.L. et al, Study to Evaluate Early Kidney Disease, ASN Congress 2005) ermittelt, zu der über 1.800 Patienten entsprechend untersucht worden waren. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen auch, dass der 1,25-D-Mangel bereits bei 30 – 50% Patienten im Stadium 2 des Nierenversagens mit einer GFR 60 – 90 ml/min/1,73m2 zu erwarten sind.

Selbst wenn die Kalzium- und Phosphat-Serumspiegel zu Beginn des sHPT im Stadium 2 oder 3 des Nierenversagens zumeist noch annähernd normal sind, ist der Mineralstoffwechsel bereits gestört, was zur renalen Osteodystrophie und – inzwischen noch mehr gefürchtet – zur progressiven Atherosklerose führen kann. Parallel steigt das kardiovaskuläre Risiko bereits lange vor der Dialysepflichtigkeit exzessiv an, wie Ketteler mit verschiedenen Ergebnissen klinischer und epidemiologischer Studien wie HOPE, INSIGHT und VALLIANT belegte.

Insofern hält Ketteler den Ausgleich des 1,25-D-Mangels unmittelbar bei Bedarf und so früh wie möglich für dringend erforderlich. Das Ziel dabei ist, das PTH zu normalisieren und so das kardiovaskuläre Risiko zu minimieren. Obwohl als erster Schritt zumeist indiziert, genügt dazu selten die alleinige Gabe von Cholecalciferol bzw. 25(OH)D3-Vitamin-D, da es in der versagenden Niere nicht mehr in ausreichenden Mengen zum 1,25-D hydroxyliert und damit aktiviert werden kann. Deshalb ist zum Ausgleich eines 1,25-D-Mangels bei Patienten mit Nierenversagen fast immer die Therapie mit einem aktivierten Vitamin-D-Analogon indiziert.

Paricalcitol von K/DOQI-Leitlinien empfohlen
Gut bewährt dazu hat sich Paricalcitol (Zemplar®), ein Vitamin-D-Analogon der 3. Generation, das selektiv an den Nebenschilddrüsen wirkt. Nach Angaben von Professor Dr. Jan Galle, Lüdenscheid, wird u.a. Paricalcitol in den neuesten Leitlinien der „Kidney Disease Outcomes Quality Initiative“ der „National Kidney Foundation“ (K/DOQI) zur differentiellen Therapie des 1,25-D-Mangels ausdrücklich empfohlen, wenn es darum geht, die PTH-Serumspiegel zu normalisieren, ohne dabei gleichzeitig die Kalzium- und Phosphat-Serumspiegel zu erhöhen. Außerdem werden dort neuere Vitamin-D-Analoga wie z.B. Paricalcitol explizit als Alternative für solche Patienten empfohlen, deren Kalzium- und Phosphat-Werte oberhalb der in K/DOQI definierten Grenzwerte liegen. Die Leitlinien stützen sich dabei auf experimentelle und klinische Daten, die von Galle vorgestellt wurden. Von besonderem Gewicht sind dabei die Ergebnisse mehrerer direkter Vergleiche, die belegen, dass Paricalcitol höher dosiert werden kann als Calcitriol und deshalb PTH stärker abgesenkt wird, wobei gleichzeitig die Kalzium- und Phosphat-Serumspiegel unter Paricalcitol fast unverändert bleiben, während sie unter Calcitriol ansteigen.

Überlebensvorteil unter Paricalcitol
Den Überlebensvorteil, der sich daraus ergibt, belegte Professor Dr. Ravi I. Thadhani, Boston, USA, unter anderem mit den Ergebnissen einer retrospektiven Beobachtungsstudie (Teng M et al., NEJM 2003, 349:446-456) an fast 67.400 Dialysepatienten. Das Sterberisiko derjenigen, die über drei Jahre intravenös mit Paricalcitol statt mit Calcitriol behandelt worden waren, war um 16 Prozent signifikant niedriger (p < 0,001). Selbst ein Medikationswechsel erwies sich als vorteilhaft für das weitere Überleben: Von 14.862 Patienten, die von Calcitriol auf Paricalcitol umgestellt worden waren, hatten nach zwei Jahren 73 Prozent überlebt; von 1.621 Patienten, die umgekehrt von Paricalcitol zu Calcitriol gewechselt hatten, überlebten nur 64 Prozent die zwei Folgejahre: auch dieser Unterschied war signifikant (p = 0,04).

Dass Paricalcitol insbesondere das kardiovaskuläre Sterberisiko signifikant vermindert und dabei Calcitriol und allen anderen Vitamin-D-Analoga überlegen ist, belegte Professor Dr. med. Jürgen Bommer, Heidelberg, mit einer Zusammenfassung der neuesten, noch nicht publizierten Ergebnisse der «Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study» (DOPPS), in die 17.562 Dialysepatienten einbezogen worden waren. Sie bestätigen im Wesentlichen die beim Kongress der ASN (American Society of Nephrology) 2005 in Philadelphia präsentierte Auswertung: Das hinsichtlich demografischer Faktoren und Begleiterkrankungen adjustierte Sterberisiko war unter intravenöser Paricalcitol-Behandlung um 21 Prozent signifikant reduziert (p < 0,001) im Vergleich zu keiner Behandlung mit Vitamin D. Bei den mit intravenösem Calcitriol behandelten Patienten betrug diese Risikoreduktion 10 Prozent (p < 0,05), während die Behandlung mit oral zugeführten Vitamin D die Mortalität nur um 7 Prozent nicht signifikant reduzierte. Hinsichtlich des kardiovaskulären Mortalitätsrisikos war Paricalcitol die einzige Substanz unter allen untersuchten Vitamin-D-Präparate, für die eine signifikante Risikoreduktion gezeigt werden konnte.

Pleiotrope Effekte aktivierter Vitamin-D-Analoga
Heute weiß man, dass die Behandlung mit einem aktivierten Vitamin-D-Analogon noch eine Reihe anderer pleiotroper Wirkungen entfaltet. So bessern sich u.a. die linksventrikuläre Hypertrophie sowie die diastolische und systolische Dysfunktion; das wurde zumindest im Tierexperiment gezeigt, dessen bisher unveröffentlichte Ergebnisse Thadhani präsentierte. Insofern beruht die Verringerung des Sterberisikos unter der Therapie mit Paricalcitol offenbar nicht allein auf dessen PTH-senkender Wirkung und der Regulation des Mineralhaushalts und Knochenstoffwechsels, sondern zusätzlich auch auf Wirkungen, die weit darüber hinausgehen und im einzelnen noch erforscht werden müssen.

Abbott Symposium „sHPT-Therapie mit aktiviertem Vitamin D – aktuelle Erkenntnisse zu Morbidität und Mortalität“

Essen, 23. September 2006

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